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去年夏天，美國食品和藥物管理局拒絕了一種名為 olorofim 的新型抗真菌藥物的申請，並將其退回該公司並要求提供更多數據。 如果獲得批准，這將是自 2000 年代初以來 FDA 首次批准一種以全新方式發揮作用的抗真菌藥物。
它出現的時機再重要不過了：近年來，真菌感染對人類健康造成的潛在危險變得越來越明顯，因為真菌要么進化以逃避治療，要么擴散到其典型地理區域之外。 世界各地的醫生迫切需要新藥來應對日益嚴重的威脅。
約翰霍普金斯大學布隆伯格公共衛生學院微生物學家兼分子微生物學和免疫學系主任阿圖羅·卡薩德瓦爾(Arturo Casadevall) 博士說：「真菌病問題已經發展到世界衛生組織已將其視為一種廣泛威脅的程度。」巴爾的摩。
2022 年底，世界衛生組織發布了首份真菌優先病原體清單，該機構稱 19 種真菌對人類健康構成重大威脅。 它包括高度抗藥性的酵母菌耳念珠菌，它會感染醫院的重症患者； 據美國疾病管制與預防中心稱，僅在 2021 年，美國的感染人數就增加了兩倍。
世界衛生組織的名單上還有球孢子菌, 一種引起山谷熱感染的真菌。 歷史上曾在美國西南部發現過，科學家預測，到本世紀末，其範圍可能會向北延伸到加拿大邊境，向東延伸到大平原。
由於真菌對全球糧食系統的影響，情況變得更加複雜。
真菌在土壤中繁衍生息，而真菌病害長期以來一直是農業中的一個大問題——世界上多達四分之一的農作物在收穫前就因真菌病害而損失。 另外 20% 在收穫後死於真菌。 與醫生使用抗真菌藥物治療人類真菌感染的方式類似，農民使用殺菌劑（一種殺蟲劑）來殺死農作物的真菌病害。
但急需的殺菌劑可能會使關鍵的抗真菌藥物變得毫無用處。
這是因為許多殺菌劑與抗真菌藥物具有相同的分子標靶，包括現有藥物，以及一些期待已久、處於臨床試驗最後階段的新藥物。 如果一種真菌經常接觸到旨在殺死它的殺菌劑（許多可以感染人體的真菌也在土壤和腐爛的植物中繁殖），它就會對其產生抗藥性。 如果這些突變的真菌感染人類，它們已經有能力逃避針對它們的抗真菌藥物。
上述場景並非假設。 科學家發現，包括美國在內的 40 個國家常用的殺菌劑與煙曲霉 (Aspergillus fumigatus) 真菌日益抗藥性的感染有關。
特別令人擔憂的是，這種真菌對一整類稱為唑類的抗真菌藥物產生了抗藥性，唑類藥物是治療真菌感染最常用的處方藥物。 除了治療多種感染外，它還是唯一一種可以在家服用的抗真菌藥物，也是唯一一種可以服用超過六個月的抗真菌藥物，這通常需要完全清除感染。
英國曼徹斯特大學曼徹斯特真菌感染小組研究員 Norman Van Rhijn 表示：“我們的抗真菌藥物分為三類，其中一類是唑類藥物。”
幾種新藥也懸而未決，其中包括奧洛芬，它是一類新藥物的一部分，已被證明可有效對抗唑類抗性麴菌。
多倫多大學分子遺傳學教授 Leah Cowen 表示：“我們不想將其描述為醫學與農業的衝突。”但目標不同。”
需要新的抗真菌藥物
人類與真菌的關係比與細菌和病毒的關係更為密切：我們與真菌有大約一半的 DNA 相同，許多對真菌生存至關重要的蛋白質對人類細胞也至關重要。
Van Rhijn 說，這使得在真菌細胞中找到可以攻擊而又不會對人體細胞造成嚴重損害的分子靶點變得非常困難，這就是為什麼許多抗真菌藥物具有嚴重副作用的原因。
最重要的是，真菌可以很快對藥物產生抗藥性。
與病毒和細菌一樣，它們具有快速繁殖和突變的先天能力，而這些突變可能會導致菌株的產生，使藥物失效。
這種情況也發生在細菌和抗生素的世界中——抗生素抗藥性是另一個主要的公共衛生威脅——但醫生仍然有更多的抗生素可供選擇。
「與幾十類抗菌藥物相比，我們只有三類主要的抗真菌藥物來治療侵襲性感染，」考恩說。
她補充說，現有的產品並不完美。 “有些有毒，有些容易產生抗藥性，有些活性範圍有限。”
明尼蘇達大學醫學院微生物學和免疫學副教授安娜·塞爾梅基 (Anna Selmecki) 直言不諱地表示，迫切需要更多能夠有效對抗真菌的藥物。
「我擔心許多患者會死亡，因為我們目前的抗真菌藥物有限，而且更多的真菌對現有的少數抗真菌藥物產生了抗藥性，」塞爾梅茨基說。
競爭目標
Van Rhijn 表示，開發一種新的抗真菌藥物需要大約 25 年的時間，而製造一種新的殺菌劑也需要同樣長的時間。 迄今為止，科學家只在真菌細胞中發現了少數可行的分子靶點，而且它們通常與抗真菌藥物和殺菌劑中使用的靶點相同。
就新藥 olorofi 而言，它是一種名為 ipflufenoquin 的殺菌劑，用於果樹、堅果樹以及葡萄園。 獨立於 FDA 審查和批准農藥的環保署在大約兩年前將氟苯喹啉批准為殺菌劑。
自從 FDA 要求英國製藥商 F2G, Inc. 提供更多關於 olorofim 的數據以來，這種新型抗真菌藥物已進入 3 期臨床試驗。 迄今為止的研究表明，該藥物可有效對抗引起谷熱的真菌，以及一種罕見的新出現的真菌感染，即與器官移植有關的腦孢子蟲病。
美國疾病管制與預防中心真菌病部門的流行病學家達拉斯史密斯說：「奧洛芬可能是最有前途的抗真菌藥物。」他指出，該藥物已被證明對「幾乎每一種真菌感染”都有效。
兩種治療都有相同的目標：一種稱為二氫乳清酸脫氫酶的酵素。
Van Rhijn 表示，還有其他抗真菌藥物正在研發中，其發展軌跡與 olorofim 相同。 他擔心一種名為fosmanogepix 的新型抗真菌藥物尚未獲得FDA 批准，可能會受到一種名為氨基吡芬(aminopyrifen) 的殺蟲劑的威脅，這種殺蟲劑可有效對抗一種侵入草莓等軟水果的真菌，而這種殺蟲劑作用於相同的目標。
考恩同意了。
「同樣的故事再次上演，」她說。
機構間合作能否拯救抗黴菌藥物？
與殺菌劑的競爭並不是導致抗真菌藥物抗藥性的唯一問題。 診斷測試不力、對感染的監測很少以及藥物濫用（真菌感染經常被誤診）也發揮了一定作用，但對新藥和農藥及其目標的更協調的監督將在保持抗真菌藥物的有效性方面發揮重要作用向前進。 這意味著 FDA 和 EPA 等監管機構在批准新藥和殺菌劑時需要共同合作。
史密斯說：“我們需要用人類抗真菌藥物來平衡全球食品供應，並且我們需要對此進行更多合作。”
他說，透過仔細規劃，奧洛羅芬和氟苯喹以及其他具有相同目標的抗真菌藥物和殺菌劑都將有空間。 “我們知道，並非所有感染都會對舊的抗真菌藥物產生固有的抗藥性。”
9 月，美國環保署宣布正在與衛生與公眾服務部和農業部合作制定一個潛在的框架，以更好地保護抗真菌藥物。 EPA 新聞秘書 Remmington Belford 在一份電子郵件聲明中告訴 NBC 新聞，該機構預計將在今年年底前敲定該框架。
最終確定後，該框架將為負責人類健康的機構與負責批准農藥的美國環保署之間的合作提供指導，並指導如何評估農藥對抗菌素抗藥性可能造成的任何潛在威脅。
考恩表示，即使沒有這樣的框架，也不應該放棄可能挽救生命的抗真菌藥物，因為新的殺菌劑會對抗真菌藥物的功效帶來風險。
「我們仍然迫切需要這種新型抗真菌藥物。 Olorofim 在治療目前尚無治療方法的真菌感染方面具有巨大潛力，」她說。
本文原刊於 NBCNews.com
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